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端粒酶的结构与功能-混匀仪技术文章
端粒酶的结构与功能-混匀仪技术文章
端粒酶的结构与功能-混匀仪技术文章
位于真核染色体末端的端粒结构在维持基因组完整性和功能稳定性方面有着重要作用。端粒位于真核染色体末端,由端粒DNA 和端粒相关蛋白组成。端粒DNA由不含功能基因的简单重复的非编码序列组成。人的染色体端粒由超过1000 个拷贝的TTAGGG序列组成,具有一条单链富含GT 的3’末端突出.
1989年美国加州大学的分子生物学教授Morin**从人宫颈癌细胞株Hela中发现并鉴定了端粒酶的存在,并证实它是一种核糖核蛋白 。 端粒酶是一种核糖核蛋白,具有逆转录活性,不依赖DNA聚合酶,可以与自身携带的RNA模板合成端粒重复序列。端粒酶由450bp的RNA和至少两个蛋白亚单位组成。迄今已有两个蛋白亚单位被克隆:端粒酶相关蛋白1(TEP1)和人端粒酶逆转录酶(hTERT)。端粒酶的活性可以通过调控端粒酶的RNA成分和/或蛋白质成分来实现,对端粒酶活性起调控作用的是蛋白组分,其中hTERT为催化亚单位,作用*为重要。端粒酶RNA是无意义核酸序列,不编码蛋白质。端粒酶RNA种属间差异很大,四膜虫端粒酶RNA成分长度为159nt,模板区是43-51位点间的5’-CAACCCCAA-3’,合成1.5拷贝的端粒重复单位。模板区外突变导致合成端粒作用明显降低,并表现强外切酶活性,提示该酶RNA非模板区可能调控端粒酶的功能。人的端粒酶RNA(hTR),长约560nt,有11个碱基(5’-CUAACCCUAA-3’)与人端粒序列5’-TTAGGG-3’互补,与此区互补的反义寡核苷酸能抑制端粒酶活性,这个RNA基因的突变亦导致端粒酶活性的改变, 但端粒酶活性的调控与其RNA成分表达之间的相关性还有待于进一步阐明。端粒酶相关蛋白1(TEP1)的mRNA的表达并不限于有端粒酶活性的组织和细胞系,各组织的水平差异与端粒酶的活性无关,因此,端粒酶活性的表达并不是由端粒酶相关蛋白1(TEP1)决定的。人类的端粒酶催化亚单位,即hTERT基因位于人染色体的5p15.33区。hTERT基因包含16个外显子和15个内含子,外显子的大小从62到1345bp不等,内含子长度从104到8616bp不等。端粒酶的基因全长大于37kb。**外显子包含翻译起始点,而翻译终止点和3’非翻译区位于第16外显子。hTERT具有端粒酶特异性结构域单元T(T motif)和7个高度保守的逆转录结构区(reversetranscription motif,RT),分别位于单个的外显子上。它编码一个含有1132个氨基酸多肽的蛋白,其分子量大于100kD。hTERT基因的5’侧翼有一个约11.2kb的大型CpG岛和一个约300bp的小型CpG岛,CpG岛的GC含量大于70%,CpG比大于0.6,无论从长度,GC含量,还是CpG比上来看,都是一般CpG岛无法比拟的。hTERTCpG岛内DNA的甲基化可以解释部分细胞内hTERT表达的抑制。由此可见,hTERT基因的CpG岛是细胞进行自我调节的一种重要组成结构。与一般的基因结构不同的是,在hTERT基因的转录起始区没有典型的TATA box或类似的序列,却有多个转录因子结合位点位于ACT上游,这包括多个Sp1结合位点,c-myc结合位点,AP-2结合位点。这些结合位点的存在提示,hTERT的表达式是受基因转录水平调控的,并且在不同细胞系中可能受不同因子的调节。这也提示hTERT表达调节的多样性和复杂性。近来发现,在同一生物的不同个体,同一个体的不同组织,甚至是同一组织的不同生长阶段,hTERT都有不同的变异体结构存在。这些变异体以RT区的变化为主,也有部分是C末端的变异。至今发现的所有的hTERT变异体都能用其基因序列的不同拼接点来解释。hTERT拼接方式的差异可能是不同细胞以及组织生长的不同阶段端粒酶是否被激活的一个重要原因。端粒酶活性在正常体细胞中受到限制,只有在生殖细胞,胚胎细胞中才有表达,但在癌细胞和永生化细胞系却能表现出较短的端粒长度和较强的端粒酶活性。
转自生命科学论坛
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