透明质酸在人类健康中的潜在治疗作用

透明质酸（HA）是一种非蛋白质糖胺聚糖（GAG），具有独特的物理化学性质，由软骨细胞、成纤维细胞和滑膜细胞产生，由透明质酸合成酶（HAS）合成，其中脊椎动物有三种同工酶（HAS-1、HAS-2和HAS-3）。这些同工酶合成不同大小的 HA 聚合物，这些聚合物在转录、翻译和翻译后水平上受到差异调控，包括表观遗传过程、亚细胞定位和选择性剪接。尽管它们共享50%至71%的基因组成，但这三个基因分布在三条不同的染色体上。它们分别出现在 19 q13.4、8 q24.12 和 16 q22.1。透明质酸酶分解代谢 HA，并且已经观察到软骨中 HA 的 MW 随着年龄的增长而下降。

HA 通过与 ECM 分子和细胞表面受体结合来控制组织的宏观和微观环境来调节细胞行为。一项体外研究检查了 HA 与小腿关节软骨软骨细胞表面外源性硫酸盐标记的软骨蛋白聚糖 （PG） 之间的相互作用。根据这项研究，细胞表面的HA结合区域是PG与HA受体相互作用的地方。只有一小部分结合的 35S 标记的 PG 被内化;位于细胞表面。HA 可以与三大类细胞表面受体结合，每类受体都具有独特的作用：CD44（一种膜糖蛋白）、RHMM（透明质酸介导的运动受体）和 ICAM-1（细胞间粘附分子 1）。CD44 是分布*广的细胞表面受体，被公认为 HA 结合 与 CD44 相互作用的其他配体包括骨桥蛋白、胶原和基质金属蛋白酶 （MMP）。HA 可能通过 HA 受体 CD44 和 RHAMM 抑制信号传递。根据研究，高分子量和低分子量的HA与CD44受体相互作用，通过不同的分子和细胞途径产生多种生物学效应。软骨细胞存活通路和凋亡（软糖）通路都受到 CD44 介导的信号传导的影响。

HA在身体组织和体液中的生理功能得到了很好的表征。据报道，HA 在多种细胞相互作用（细胞分化、增殖、发育和识别）和生理过程（润滑、水合平衡、基质结构和空间相互作用）中发挥作用。HA 在关节的典型结构和操作中的生理作用可以通过它具有不同的流变特性并且是 GAG 和关节软骨的组成部分这一事实得到很好的解释。

透明质酸的特性

HA 通过特定和非特异性相互作用在整个 ECM 中执行许多结构功能。它对蛋白质有用，对特定分子和受体的细胞信号传导至关重要。Neurocan、CD44、透明质酸介导的运动受体 （RHAMM）、GHAP（神经胶质 HA 结合蛋白）、LYVE-1（淋巴管内皮透明质酸受体 1）、Versican、Aggrecan 和 TSG6（TNF 刺激的基因 6）是受体和分子的几个例子。根据*新的研究，CD44是一种多功能的细胞表面结合蛋白，存在于许多不同类型的细胞上。透明质酸还有助于上皮组织细胞、嗜酸性粒细胞、巨噬细胞和一些动物组织细胞的生长。只有相对分子质量低（粒径范围为 20 kDa 至 450 kDa）的 HA 颗粒在生长中起着重要作用。众所周知，具有较高相对分子质量的分子可促进伤口**。结果发现，分子量降低的HA的存在导致的**组织较少。这些发现强调了相对分子质量对**形成和**效率的重要性。较高分子量的 HA 已被证明通过形成微小的片段来支持组织的完整性，这些片段会启动在整个损伤过程中引发炎症反应的连锁。

HA因其生物相容性和在组织ECM中的广泛存在而成为组织工程中的高质量生物材料支架。许多科学家发现，以凝胶形式交联HA用于组织工程和再生医学，可显着改善其特性。透明质酸经常通过与化学基团交联，如（a）酪胺（商品名：Corgel），（b）硫醇（商品名：Extracel，HyStem），（c）甲基丙烯酸酯（商品名：Hymovis），以及气体（商品名：Hylan-A）或二乙烯基砜（商品名：Hylan-B）。HA的这种交联能力有助于促进上皮细胞的增殖，上皮细胞经常需要制造水凝胶来检查管状结构的个体发生。这些水凝胶的特性与人体软组织相似，并且易于适应控制和变化，使 HA 成为组织工程研究的良好候选者。例如，HA水凝胶以通过利用生长因子VEGF和Ang -1从上皮长子细胞中产生脉管系统而闻名，以开始增殖并形成管状结构网络。通过广泛使用HA水凝胶形成这种管状结构网络的能力为体内分析和**应用提供了一些前景。在一项体内研究中，将 HA 凝胶应用于 Journal Pre-proof，并将上皮集落形成细胞植入小鼠体内长达 3 天。水凝胶形成表明，宿主和构建的血管在植入后 1 - 2 周内连接，表明构建的脉管系统的活力。

HA是组织工程研究的一个有前途的选择，因为这些水凝胶具有与人体软组织相似的特性，并且易于控制和修饰。例如，HA 水凝胶被认为利用生长激素 VEGF 和 Ang-1 来启动增殖并形成管状结构网络，以从上皮长祖细胞创建脉管系统。由于广泛使用透明质酸水凝胶构建这种管状结构网络的能力，因此在体内分析和**应用方面存在一定的机会。在一项体内研究中，小鼠在施用 HA 凝胶后植入上皮集落形成细胞长达 3 天。

透明质酸在药物递送中的应用

伤口**

当皮肤不能作为环境的机械屏障时，传染性物质就会进入并导致****。因此，重建皮肤层的屏障需要快速有效的**。伤口**遵循以下阶段：炎症、肉芽形成、再上皮化和转化。HA在细胞和基质事件的介导中起着至关重要的作用。HA已被用于制造用于伤口**的生物支架。由于其粘弹性特性，这些支架通常包括与 HA 相连的纤连蛋白等蛋白质，以帮助细胞迁移到伤口中。

除了目前用作主要分散剂外，当需要改变筋膜粘度时，还可以考虑将 HA 应用于肌肉僵硬等情况。这对于受慢性伤口影响的多基因疾病患者来说通常尤为重要。动物组织基质，其中 HA 作为伤口**剂产生，加入 CD44 以促进角质形成细胞迁移。研究表明，表皮特有的反义转基因抑制了 CD44 的表达，这导致了表层皮质中不正确的 HA 积累。这些发现明确支持了 HA 和 CD44 在皮肤生理学和组织**中的关键功能。脊椎动物伤口**的主要特征是没有纤维性瘢痕形成和胎儿伤口**。即使经过长时间，脊椎动物伤口中的 HA 量仍然高于成年伤口，这表明 HA 可以部分防止白蛋白样沉积，从而防止瘢痕形成。这一建议与世卫组织的一项分析一致，该分析发现，去除透明质酸会导致纤维化瘢痕形成（见于成年和妊娠晚期脊椎动物）。含 HA 酯类产品 Hyalofill® 有羊毛和绳索形式 （HYAFF）® 可供选择。

与伤口渗出液接触时，它会转化为软凝胶，有助于保持湿润的环境。这导致了肉芽组织的发展，并使敷料去除变得简单。HA在**的肉芽阶段以及炎症的级联反应中起着重要作用。*终，这有助于在伤口周围保持细胞迁移（例如，成纤维细胞和内皮细胞迁移到伤口床）的潮湿环境。例如，金黄色葡萄球菌是伤口形成的主要原因之一。这一特征主要源于其毒力因子，其产生外切酶透明质酸酶，负责分解 HA.In 在这种情况下，HA的伤口**作用是通过将其与全身性抗生素一起施用来证明的。据此，先前的研究提出，在金黄色葡萄球菌中发现的透明质酸酶可以消化存在的过量HA，而不会影响宿主体内的含量。因此，这可能有助于限制金黄色葡萄球菌的传播并加速伤口**。在伤口**的情况下，这种特征可以预期为可行的治疗替代方案。

癌细胞

纳米技术在医学中的应用*近引起了人们的极大兴趣。使用各种纳米材料作为可能的诊断和治疗剂来成像和治疗癌症已在纳米医学中得到广泛应用。与有机纳米颗粒相比，无机纳米颗粒具有易于功能化、惰性和稳定性等特殊品质。众所周知，靶点药物递送对于有效治疗至关重要，因为大多数**药物分布在全身并伤害健康细胞。具有靶向特异性作用的药物旨在增加其在部位的浓度，以减少负面影响。药物的靶向特异性作用旨在增加其在部位的浓度以减少副作用。增加渗透性和保留 （EPR） 效应，也称为被动靶向，导致小直径 （1-200 nm） 的纳米颗粒优先集中在肿瘤位置。癌症治疗的重大进步可能是由于主动靶向作用与EPR效应的结合，这将进一步增加药物或纳米颗粒的细胞摄取。在一些恶性肿瘤中，黏多糖水平与恶性肿瘤和**预后呈正相关。由于其粘膜粘附特性，HA 被用作前列腺癌和宫颈癌的肿瘤标志物，也可用于跟踪其进展。在包括肝脏、肾脏、体液、动脉和大多数肿瘤组织在内的区域，某些细胞表面受体广泛存在，并且可以与 HA 及其衍生物特异性结合。

蛋白质、肽、核酸和许多**药物都可以通过 HA 及其衍生物运输。为了证明这一点，将透明质酸和叶酸联合用于将**药物阿霉素递送至特定肿瘤。与空白胶束相比，胶束制剂显示出改善的细胞毒性和 CD-44 介导的细胞摄取。这再次表明了HA作为结构辅助剂在形成可用于靶向的两亲性分子方面的潜力。有效的癌症治疗取决于许多特征，包括靶向肿瘤的能力和特定部位的药物释放。研究PEG共轭透明质酸纳米颗粒（P-HA NPs）作为阿霉素和喜树碱（CPT）的潜在**药物递送系统。HA制剂的优势在癌症治疗中得到了很好的体现，因为HA在几种肿瘤中特异性地与过表达的CD44受体结合。通过利用含有 HA 的稳定亲水性纳米颗粒和鉴定 CD44 受体，可以改善肿瘤细胞的靶向。表达 CD-44 的癌细胞表面可用作基于 HA 的制剂的靶标。例如，用HA包被的脂质体被有效地开发用于靶向癌细胞。为了可视化 HA-CD44 相互作用的内部工作原理，在研究中使用氨氧偶联程序将产生的脂质体与 HA 络合。与下调的细胞相比，HA修饰的纳米脂质体与CD44表达升高的细胞显示出更大的相互作用，而下调的细胞显示出可忽略不计的摄取，理由是未来肿瘤靶向的可能性。通过利用含有 HA 的稳定亲水性纳米颗粒和鉴定 CD44 受体，可以改善肿瘤细胞的靶向。表达 CD-44 的癌细胞表面可用作基于 HA 的制剂的靶标。例如，有效地创建了涂有HA的脂质体来靶向癌细胞。

药物外表面的HA涂层可以是亲水性的，也可以是疏水性的，这表明药物的性质也可能对其细胞毒性产生影响。例如，一种基于用HA修饰的介孔二氧化硅纳米颗粒（MSN）的靶向药物递送系统正在开发中。HA-MSN对一些过度表达CD44的癌细胞系的表面具有特殊的亲和力。因此，预计应为研究仔细选择靶细胞系和适当的药理学药物，以证明 HA-NP 递送系统的益处。

炎症

在伤口修复的早期阶段，HA中的组织过多。透明质酸是炎症的促进剂，炎症是皮肤伤口**所必需的。在卡拉胶/IL-1 诱导的炎症的气囊模型中，HA 以剂量依赖性方式增加炎性细胞因子（TNF- 和 IL-8）的水平。这是由女性生殖器官成纤维细胞在合适的 HA 浓度（10 g/mL 至 1 mg/mL）下 CD44 介导的机制引起的。HA 已被证明与上皮细胞结合合成，以响应 TNF 样炎性细胞因子和微生物 LPS（脂多糖），以帮助细胞因子激活的淋巴细胞在分层和静态流动中表达 HA 结合版本的 CD44。HA在炎症过程中起着矛盾的作用。它不仅会促进炎症;它还具有减少它的能力，这有助于结缔组织基质的稳定。在早期阶段，结缔组织含有许多由炎症细胞的活性氧代谢物和基质降解酶制成的组织中间体。组织炎症可以恢复邻近关节组织基质的平衡。与如上所述的诱导炎症的功能相反，HA在这里起着重要的调节剂的作用。它还可以保护细胞免受自由基造成的任何损害。这是由于它能够清除自由基，这是所有此类大型聚离子聚合物所共有的品质。

在*近的大鼠模型中，HA证明了其修复结缔组织损伤的能力。通过与生物炎症元素的特定相互作用，HA可能在炎症激活的反应回路中发挥作用。TNF-是炎症过程中产生的关键蛋白质，已知可刺激成纤维细胞和炎症细胞中的TSG-6。一种称为 TSG-6 的 HA 结合大分子与 IgI 相互作用产生稳定的复合物，增强后者的纤溶酶抑制作用。这种酶通过触发涉及基质金属蛋白酶和替代蛋白酶的化学反应级联反应来引起炎症组织损伤。因此，TSG-6-IgI 复合物的复合合成及其随后与 ECM 中 HA 的结合可能提供控制炎症的强反馈回路。从长远来看，这可能有助于稳定结缔组织的恢复。已经证明，当 TSG-6 在卡拉胶/IL-1 产生的炎症的小鼠气囊模型中递送时，HA 具有促炎活性，可降低炎症。因此，其结果与一般**治疗的结果相当。

呼吸系统疾病

**是一种慢性气道和肺部疾病，其特征是其转化，其中包括ECM内的变化。但关于ECM如何介导这些变化，我们一无所知。除了呼吸系统疾病外，ECM 的很大一部分称为 HA 还与各种其他生物过程有关。HA的形成已被公认为炎症的重要指标;然而，另一种物质可能具有病理意义，例如改变组织的机制，增加单分子的扩散，以及增加和调节重塑生长因子-β（TGF-ß）的产生。呼吸器官的硬化蛋白具有粘附在粘膜上的能力，通过肺部中丰富的 HA 来保护其免受炎症。根据一项研究，透明质酸可有效地用于将药物输送到鼻腔和呼吸系统，并可能通过提供持续释放来延长其保留期。在上呼吸道和下呼吸道的生理状态下，内源性HMWHA至关重要。它是气道内正常分泌物的重要组成部分，使用药物具有抗血管生成作用，增加细胞存活率和粘膜纤毛清除率。这维持了**过程，稳定了结缔组织，组织了复杂的基质，并控制了组织连接。因此，外源性HMWHA为治疗鼻腔和呼吸器官疾病（如过敏性和非过敏性炎症、**、慢性预防性肺炎和纤维化）提供了一种有前途的治疗剂，包括炎症、嗜氧应激和动物组织再生。其中一种结合了右泛醇和HA（保湿霜）的上市产品是希慎® Pflege喷雾（支持再生）。在这种药物的帮助下，拉伤的鼻粘膜可以再生。HA的鼻粘膜薄膜涂层和右泛醇的额外保湿效果相结合，支持健康更新。急性耳鼻喉科疾病用一种名为Broncalt®的医疗设备治疗，该设备基于HA。HA、热水和葡萄柚籽提取物构成了这个小工具。这种 II 类设备可以**有效地执行**、抗菌和清洁活动，此外还可以更快地缓解影响上呼吸道的疾病。在所有患者亚组中，为期 2 周的治疗显示出**特征的显着且**的减少。

抗衰老

HA在地层中起着至关重要的作用，并且由于其独特的特性，在再上皮化过程中具有重要功能。它是基底角质形成细胞（表皮的主要成分）ECM的重要组成部分。它清除自由基的能力有助于角质形成细胞的迁移和增殖。由于地层基底层中增殖的角质形成细胞的数量，发现在老化的皮肤中会形成更高浓度的 HA。此外，据说 CD44 和 HA 共同促进再生。为养分运输提供开放和含水的结构被认为是HA在地层中*重要的作用。根据*近的一项研究，当存在视黄酸（维生素 A）时，HA 浓度增加。皮肤中HA水平的增加与某些防止光老化和皮肤损伤的保护作用有关，从而扩展组织。作为自由基清除剂，HA有助于辐射防御。这与CD44在地层中作为HA受体的功能一致。此外，表皮透明质酸控制角质形成细胞增殖，对角质层发育和组织再上皮化至关重要。

皮肤老化是肤色和体积减少的原因之一，由于胶原蛋白和透明质酸等ECM成分的降解，导致紧致，导致皱纹和松弛。举个例子，透明质酸是以皮肤贴片的形式配制的，用于研究其抗皱功效。*近，使用一种新型合成的三肽与其他抗衰老剂（如透明质酸钠、肌肽等）组合，用于刺激真皮成纤维细胞和角质形成细胞中 HA 的合成。这项研究表明，与皮肤紧致度和去除斑点相关的皮肤特征得到了实质性改善。皮肤老化是导致皮肤体积和肤色丧失的因素之一，由于胶原蛋白和透明质酸等ECM成分的分解，导致紧致和皱纹。透明质酸被配制成皮肤贴片，以探索其抗皱功效。*近使用一种新的三肽来增加真皮成纤维细胞和角质形成细胞中 HA 的产生，以及其他抗衰老药物，如透明质酸钠、肌肽等。这项研究表明，与****和皮肤紧致度相关的皮肤特征得到了显着改善。

组织与再生医学

在组织工程应用中，水凝胶对于细胞粘附和生长至关重要。生物材料的*新发展为制造组织工程支架提供了一种新方法，其中包括HA样粘膜粘附性聚合物。为了提供用于简单表面改性的生长因子和用于组织再生的灵活设计，可以将 HA 等水凝胶修饰成三维和自然的 ECM 样结构。在这种情况下，透明质酸有助于启动新的细胞层以达到抗衰老目的，并提高支架或基质的治疗效力。此外，这增强了组织再生、细胞存活和粘附的能力。再生医学的重点是使用综合组织工程技术替换生病或受损的细胞或组织。

在一项新的研究中，采用可注射 HA 和羧甲基己酰壳聚糖的聚合物混合物来制造一种原位凝胶，从而延长小檗碱的释放时间。生产的凝胶被发现具有可生物降解、生物粘附性和细胞相容性。该凝胶可有效防止硝普钠（SNP）诱导的软骨细胞凋亡。在不使用任何交联剂或热处理的情况下，LMW-HA和羧甲基己酰壳聚糖被简单地结合以形成凝胶。因此，该凝胶被证明是软骨组织工程和关节内药物递送的有前途的选择。

上海拜力生物科技有限公司是Echelon Biosciences 在中国的授权分销商，提供其全系列的透明质酸检测试剂盒，包括透明质酸酶活性 ELISA;Cat#K-6000，透明质酸夹心 ELISA;Cat#K-4800，透明质酸 AlphaScreen 检测;Cat#K-5800 和透明质酸酶联免疫吸附测定 （HA ELISA）;Cat#K-1200 用于量化生物样品中的 HA。HA ELISA 试剂盒是一种灵敏且可靠的方法，用于以竞争性 ELISA 形式定量 HA。使用已知量的HA的标准曲线确定样品中透明质酸的浓度。