肠内细胞的分化与成熟

     在果蝇肠上皮前体细胞分化为肠内细胞的过程中，Phyllopod介导了一个正反馈环路，如“滚雪球”般使细胞命运的执行因子在细胞中的不断表达和积累，从而驱动了肠内细胞的分化与成熟。

      研究发现在果蝇肠道干细胞（intestinal stem cell, ISC）向肠内细胞（enteroendocrine cell, EE）分化的过程中，存在一种通过连接蛋白Phyllopod （Phyl）介导的正反馈调控机制。这一机制使得转录因子Pros不断在前体细胞中积累，从而驱动了EE细胞的分化与成熟。

      在果蝇的肠道中，上皮的稳态主要通过ISC的活性来进行维持。通过细胞命运的决定，ISC可以分化成具有吸收功能的肠细胞（Enterocyte, EC）和具有分泌功能的EE细胞。Delta-Notch信号通路的激活，促进ISC向EC方向的分化。而ISC如何实现通往EE方向的细胞命运决定，目前还知之甚少。两年前，袭荣文实验室发现了一个名为Ttk69的抑制肠内细胞分化的关键基因。在ISC中敲除Ttk69 会导致干细胞无限制生成肠内细胞，导致肠内细胞样肿瘤。尽管在Ttk69下游起作用的、由一系列转录因子组成的调节通路得到了解析，Ttk69本身是如何调控的尚不清楚。

      已知在果蝇的外周感觉器官和视网膜细胞发育中，Ttk可以被Sina和Phyl在转录后水平上调节，并影响细胞的特化。研究人员因此探索了E3泛素化连接酶Sina及连接蛋白Phyl在肠道上皮中对Ttk69的可能的调节作用。遗传学实验证明Phyl和 Sina是EE分化过程中的重要调控因子。将phyl或 Sina基因进行突变或敲低均会导致ISC不能分化形成EE细胞，从而导致EE细胞在肠上皮中的缺失。