CPEB and two poly(A) polymerases control miR-122 stability and p53 mRNA translation

来自麻省大学医学院的一个研究小组又挖掘出了p53不同之前认知的新作用机制，为我们更深入了解这一明星基因提供了新的资料。这一研究成果公布在Nature杂志上。

领导这一研究的是麻省大学医学院Joel D. Richter教授，这位科学家对于发育与**过程中的调控机制十分感兴趣，至今已发表相关研究成果多项，尤其是有丝分裂，减数分裂过程中的机制。

mRNA的3’端被一段“非模板”的腺嘌呤（即polyA尾端）所覆盖，其作用是增强它们的翻译。polyA聚合酶Gld2被序列特异性CPEB蛋白引导到3’端未翻译的区域。

在这篇文章中，研究人员发现p53肿瘤抑制因子不只是简单地被Gld2多聚腺苷酰化。而是Gld2可以将一个A添加到miR-122小RNA上，从而使其稳定。这种腺苷酰化的miR-122/RISC复合物然后通过在其3’端未翻译区域结合目标点来抑制CPEB的表达。如果CPEB不被miR-122抑制，那么CPEB将与p53的3’端未翻译区域结合，并结合一种不同的polyA聚合酶，即Gld4。这些数据反映了p53 mRNA的翻译控制的一个以前人们不知道的层级关系，这一层级关系导致细胞衰老。

Two-phase dynamics of p53 in the DNA damage response

近日来自南京大学生物物理所的研究人员在《美国科学院院刊》（PNAS）上发表了一篇题为“Two-phase dynamics of p53 in the DNA damage response”的研究论文，解析了在DNA损伤反应中p53的两阶段动力学机制。

P53基因是迄今发现与人类肿瘤相关性*高的基因，其编码蛋白能与DNA特异结合，活性受到磷酸化、乙酰化、甲基化、泛素化等翻译后修饰调控。正常P53蛋白的生物功能好似“基因组卫士”，在G1期检查DNA损伤点，监视基因组的完整性。如有损伤，P53蛋白阻止DNA复制，以提供足够的使损伤DNA修复；如果修复失败，P53蛋白则引发细胞凋亡。近十年来，科学家们针对P53的功能、调控机制及基因**开展了广泛而深入的研究。然而科学家们对于p53在DNA损伤反应中是诱导细胞周期阻滞/DNA修复或是诱导凋亡之间选择的分子机制仍不是十分清楚。

在这篇文章中，研究人员构建了一个p53信号网络四单元模型，并将网络动态与电离辐射后的细胞反应联系起来。研究人员发现细胞反应受到p53水平及翻译后修饰的双重调控，且p53是以渐进的方式逐步激活：首先p53通过初步的修饰Ser-15/20位点磷酸化部分激活诱导细胞周期阻滞， p53的水平呈现脉冲型变化；在经历临界值p53脉冲后如果DNA损伤仍无法修复，p53则会在随后被另一种修饰即Ser-46位点磷酸化完全激活启动凋亡，此时p53浓度将转换至相当高的水平。这表明p53在无法修复的损伤细胞中经历了两阶段反应。p53的这种脉冲式及开关样的反应代表了一种灵活、有效的控制模式，既避免了过早的凋亡，又推动了凋亡的执行。在这一模型中，研究人员还证实持续的DNA损伤能够反复激活****扩张性共济失调症突变蛋白（ATM），从而诱发p53了脉冲。p53-Mdm2和ATM-p53-Wip1负反馈环对p53在细胞内的脉冲型变化起重要影响，而在p53-PTEN-Akt-Mdm2正反馈环发挥优势作用时p53则会发生功能转换。

新研究结果表明细胞有可能是通过不同反馈环的一系列主导作用启动了p53多个阶段的动态反应。这一研究工作提供了关于p53动力学及细胞命运定向的新机制。

p53 regulates biosynthesis through direct inactivation of glucose-6-phosphate dehydrogenase

来自中国科学技术大学、美国宾夕法尼亚大学和南京大学的研究人员在一项新研究中揭示了肿瘤抑制因子p53在糖代谢中的作用机制，相关研究成果发表在国际**学术期刊《Nature Cell Biology》上。Nature Cell Biology并在同期以News and Views的形式对这一论文发表了题为“p53 guards the metabolic pathway less travelled”的长篇评论。

p53是迄今为止发现的细胞中*为重要的肿瘤抑制因子之一，人类50%以上的肿瘤细胞中都发现有它的缺失或突变。近年来，研究人员发现p53在细胞代谢，尤其在葡萄糖代谢中也起着重要作用。吴缅和杨小鲁小组研究发现，p53在细胞中的一条葡萄糖代谢旁路即磷酸戊糖途径的调控上发挥了重要作用。

在这篇文章中，研究人员通过实验证明，p53可以与磷酸戊糖途径上**步反应的关键酶葡萄糖-6-磷酸脱氢酶相结合，并抑制其活性。在细胞正常的情况下，p53参与阻止这一旁路的进行，细胞中的葡萄糖因此被主要用于酵解和三羧酸循环，产生细胞生长所需的能量。但在p53发生突变或缺失的肿瘤细胞中，p53失去了与葡萄糖-6-磷酸脱氢酶结合的能力和对该酶的抑制，细胞中平时较少使用、被p53抑制的磷酸戊糖途径因此被激活。大量的葡萄糖通过这一旁路被消耗，却不能产生细胞生长所需要的能量，而产生大量还原剂及戊糖，满足了肿瘤细胞的快速、无限生长。另外，这一研究还**次提出，p53除了具有基因转录活性外，还具有催化功能，能使葡萄糖-6-磷酸脱氢酶的活性降低。

吴缅教授一直从事p53相关研究，其研究组曾在p53与细胞凋亡过程中的重要蛋白家族Bcl-2的相互作用研究方面获得了突破性的进展——他们发现p53可以激活Bad（Bcl-2 antagonist of cell death）转录因子，并在线粒体中形成Bad/p53复合物诱导细胞凋亡。这是**发现Bad因子在p53转录介导与非转录介导的途径中扮演着“双面”角色。

Gain of function of mutant p53 by coaggregation with multiple tumor suppressors
  
由比利时布鲁塞尔自由大学的Frederic Rousseau 和 Joost Schymkowitz领导的一个科研小组在新研究中则发现蛋白质积聚与癌症的发病相关。研究人员证实一个重要的肿瘤抑制因子p53的某些突变可导致蛋白质发生错误折叠从而在细胞内积聚。这不仅破坏了正常p53的保护功能，同样还可累积其他相关蛋白，从而导致癌症的发生。

在这一研究中，Frederic Rousseau等将研究的焦点放在了p53蛋白上。p53是机体内*重要一种抑癌因子。当p53正常发挥功能时，它参与细胞分裂的调控。而当某些原因例如基因突变使得p53蛋白功能出现异常时，则会引起失控性细胞分裂*终有可能导致癌症发生。过去的研究表明大约有一半的癌症中都存在p53基因突变，从而科学家们将其视为开发新型癌症**的重要靶点。

此外，研究人员还发现突变可能导致p53获得了完全不同的特性，进而从抑癌因子转变成为了加速肿瘤生长的物质。在进一步的研究中，研究人员发现突变p53似乎还与细胞内的调控分子p63和p73形成了积聚物，从而导致这些调控分子丧失了自身的功能。

作者们指出尽管在某些特定的癌症、阿尔茨海默症以及系统性淀粉样变性**中存在相似的发病机制——蛋白质积聚，然而这些**彼此并不相关。在癌症中，主要是通过p53蛋白的积聚导致细胞生长失控。而在阿尔茨海默症则主要是β-淀粉样蛋白积聚导致了脑细胞死亡。